Sel leukemia myelocytic akut (AML) manusia dalam cairan perikardial, ditunjukkan dengan pewarna esterase pada 400x. Kredit: Institut Kanker Nasional (2001)
Para peneliti telah mengidentifikasi kelemahan utama dalam leukemia myeloid akut, dan menawarkan strategi baru yang menjanjikan untuk menunda perkembangan kanker darah agresif ini. Penemuan ini berfokus pada gangguan fungsi kompleks protein tertentu yang diandalkan oleh sel kanker, termasuk sel leukemia, untuk mempertahankan pertumbuhan abnormalnya.
Penelitian yang dipimpin oleh para ilmuwan di Institute of Cancer Research di London, menemukan bahwa menargetkan kompleks faktor remodeling nukleosom (NURF), khususnya dengan menghambat protein pemicu kanker tertentu di dalam kompleks tersebut – BPTF – dapat memberikan pendekatan baru untuk mengobati penyakit akut. leukemia mieloid (AML).
Penelitian ini dipublikasikan di Jurnal EMBO.
AML masih menjadi tantangan dalam pengobatan kanker
Kompleksitas AML menjadikannya kanker yang sulit diobati karena mutasi genetiknya yang beragam, perkembangannya yang cepat, dan resistensi terhadap terapi yang ada seperti kemoterapi dan transplantasi sumsum tulang, yang sering kali menimbulkan efek samping yang parah.
Penelitian ini memperdalam pemahaman kita tentang peran mekanistik kompleks NURF, yang sebelumnya telah dipelajari pada kanker lain tetapi tidak pada AML. Akhirnya, hasilnya mengidentifikasi pembentukan kompleks NURF alternatif, yang sebelumnya tidak diketahui, dan menyorotinya sebagai target obat potensial dalam AML.
Eksperimen dalam kultur sel yang dilakukan tim peneliti menunjukkan bahwa gangguan pada BPTF dan kompleks NURF yang terkait dapat mengganggu kemampuan leukemia untuk berkembang. Dengan menjelaskan peran penting BPTF dalam kelangsungan hidup leukemia, tim berharap dapat mengidentifikasi dan menyajikan pilihan pengobatan yang lebih aman bagi pasien.
Penelitian ini memberikan bukti adanya jendela terapi potensial untuk menargetkan BPTF dan NURF pada leukemia, memberikan wawasan mekanistik tentang bagaimana NURF mempertahankan pertumbuhan sel. BPTF sebelumnya telah dikaitkan dengan MIC – gen lain yang terkenal mendorong pertumbuhan kanker pada banyak jenis kanker lainnya.
Studi ini menawarkan wawasan lebih lanjut, menunjukkan bagaimana deregulasi NURF dapat mempengaruhi struktur 3D kromatin dalam sel, termasuk organisasi kromatin tingkat tinggi yang mengelilingi gen MIC, sehingga mengubah transkripsi MIC. Ada kemungkinan bahwa mekanisme ini tidak spesifik untuk leukemia dan oleh karena itu relevan untuk jenis kanker lainnya.
Fokus baru untuk pengobatan kanker
Untuk pertama kalinya, penelitian ini menunjukkan pembentukan kompleks NURF alternatif dengan gen SMARCA5 sebagai subunit katalitiknya, bukan SMARCA1 – satu-satunya subunit katalitik NURF yang diakui hingga publikasi ini. Penemuan ini membuka pintu untuk penyelidikan lebih lanjut mengenai peran kompleks NURF alternatif.
Kompleks NURF memainkan peran penting dalam mengatur wilayah DNA yang dikenal sebagai wilayah isolator, dimana batas dalam genom membantu mengendalikan pertumbuhan sel leukemia. Dengan mengganggu fungsi BPTF, tim mengganggu organisasi ini, memperlambat pertumbuhan kanker dan menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa kompleks ini mengatur wilayah isolator dengan merombak langsung situs-situs tersebut.
Para peneliti juga menunjukkan bahwa domain pembaca kromatin – modul protein yang berperan dalam regulasi gen – tidak diperlukan baik untuk pembentukan kompleks NURF atau pertumbuhan sel leukemia. Meskipun mereka membantu mengarahkan kompleks ke kromatin, mereka tidak diperlukan bagi NURF untuk berikatan dengan situs spesifiknya.
Wawasan baru dapat mengarah pada terapi yang ditargetkan
Dr Alek Radzisheuskaia, pemimpin kelompok biologi kromatin di ICR dan rekan penulis, mengatakan: “Kami berharap penelitian ini menawarkan harapan bagi orang-orang yang terkena leukemia myeloid akut dengan mengungkap potensi target baru untuk pengobatan kanker yang tidak bergantung pada pengobatan konvensional. pendekatan.
“Sebaliknya, terapi sekarang dapat fokus pada mengganggu kemampuan kompleks NURF untuk mengatur genom kanker, sehingga secara efektif mengganggu pertumbuhannya pada tingkat mendasar. Temuan awal kami menunjukkan bahwa pendekatan seperti itu dapat secara efektif menghancurkan kanker namun tidak terlalu berbahaya bagi sel normal. .” , yang merupakan kunci dalam mengurangi efek samping bagi pasien.”
Isabel Pena Rømer, Postdoctoral Fellow di Epigenetics and Cancer Group di ICR dan penulis pertama studi tersebut, mengatakan: “Kami menemukan bahwa tidak semua bagian BPTF sama pentingnya untuk kelangsungan hidup leukemia myeloid akut, menunjukkan bahwa beberapa telah dipelajari dengan baik. daerah, yang sebelumnya dianggap perlu, adalah diperlukan.
“Wawasan baru ini dapat membantu kami memformulasikan pengobatan spesifik yang lebih efektif menargetkan BPTF, sehingga memungkinkan adanya jendela terapeutik di mana kita mempengaruhi perkembangan kanker sekaligus berpotensi meminimalkan efek yang tidak diinginkan pada sel-sel sehat.”
“Mengingat kebutuhan mendesak akan terapi baru untuk mengobati penyakit mematikan ini, penemuan ini memberikan wawasan mekanistik yang dapat digunakan untuk mengobati leukemia dan penyakit lainnya.”
Pemahaman baru tentang manipulasi kanker
Profesor Kristian Helin, Chief Executive Officer ICR dan salah satu penulis studi ini, mengatakan: “Penelitian ini mewakili pemahaman baru tentang bagaimana sel kanker mengeksploitasi lingkungannya untuk bertahan hidup.
“Dalam jangka pendek, temuan kami bahwa sel AML dapat berkembang tanpa domain pembaca kromatin BPTF telah melemahkan premis upaya baru-baru ini untuk menargetkan domain BPTF dengan molekul kecil untuk pengobatan kanker. Sebaliknya, penelitian ini menunjukkan bahwa upaya harus fokus pada domain lain dari sel AML. BPTF atau pertimbangkan untuk menghapus seluruh kompleks.
“Penelitian ini menunjukkan pentingnya biologi fundamental bagi ambisi penelitian translasi kami, membawa kami selangkah lebih dekat dalam mengembangkan terapi baru yang tidak hanya menghentikan perkembangan penyakit agresif ini namun juga meningkatkan kualitas hidup pasien.”
Informasi lebih lanjut: Aliaksandra Radzisheuskaia dkk., Kompleks NURF Alternatif Menjaga Leukemia Myeloid Akut dengan Mengatur Aksesibilitas Wilayah Insulator, Jurnal EMBO (2023). DOI: 10.15252/embj.2023114221
Disediakan oleh Institut Penelitian Kanker
Kutipan: Target Pengobatan Leukemia Agresif Diungkap oleh Organisasi Genom yang Mengganggu (2024, 12 November) Diakses pada 17 November 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-treatment-aggressive-leukemia-disrupting-genome.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.