Lokalisasi seluler protein imun dan lisosom. Kredit: Genetika Alam (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01972-8
Banyak gen yang dikaitkan dengan perkembangan penyakit Alzheimer. Secara khusus, bagaimana gen-gen ini dapat mempengaruhi perkembangan degenerasi saraf masih menjadi sebuah kotak hitam, sebagian karena tantangan dalam memeriksa otak pasien yang masih hidup secara molekuler.
Dengan menggunakan cairan serebrospinal (CSF) yang dikumpulkan dari pasien yang masih hidup, tim peneliti dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis menghubungkan protein dan gen terkait penyakit untuk pertama kalinya untuk mengidentifikasi jalur seluler spesifik yang bertanggung jawab atas permulaan dan perkembangan penyakit Alzheimer. . Karena protein-protein ini dikumpulkan dari CSF, mereka merupakan proksi yang baik untuk aktivitas di otak, dan beberapa di antaranya mungkin menjadi target potensial untuk terapi.
Temuan ini tersedia di Nature Genetics.
Menggunakan CSF pasien adalah sebuah langkah maju untuk penelitian semacam itu dan mungkin merupakan cara terbaik untuk mendapatkan sampel yang relevan untuk membantu memetakan konstelasi aktivitas protein, yang dikenal sebagai proteom, kata Dr. Carlos Kruchaga, Barbara Burton dan Profesor Psikiatri Ruben Morris III dan direktur Pusat Neurogenomics dan Informatika di WashU Medicine.
“Tujuan kami adalah mengidentifikasi gen yang terkait dengan risiko dan gen pelindung, serta mengidentifikasi peran penyebab yang dimainkannya,” kata Cruchaga. “Untuk melakukan hal ini, kami perlu mempelajari data dari manusia. Itu sebabnya kami memutuskan untuk melakukan studi proteomik skala besar terhadap cairan serebrospinal, karena kami tahu bahwa CSF adalah representasi yang baik dari patologi penyakit.”
Cruchaga menjelaskan bahwa penelitian serupa mengandalkan jaringan otak yang dikumpulkan setelah kematian, dan oleh karena itu hanya memberikan informasi pada tahap akhir penyakit Alzheimer. Penelitian lain mengamati plasma darah, yang tidak spesifik untuk jaringan yang terkena penyakit ini.
Dalam satu setengah dekade terakhir penelitian Alzheimer, para ilmuwan telah meningkatkan jumlah wilayah genom kita yang diketahui terkait dengan kondisi tersebut dari 10 menjadi hampir 80. Namun, mengetahui gen atau wilayah DNA yang terkait dengan penyakit ini hanyalah satu-satunya hal yang perlu diketahui. langkah pertama.
Menghubungkan profil proteomik seseorang—yaitu, protein mana yang aktif dan pada tingkat apa—dengan kode genetiknya akan menghasilkan pandangan holistik tentang aktivitas seluler di otak. Dengan membandingkan sampel CSF dari orang-orang dengan dan tanpa penyakit Alzheimer, para peneliti kemudian dapat mengidentifikasi jalur seluler mana yang tidak berfungsi.
“Kadang-kadang di dalam wilayah DNA yang diketahui terkait dengan penyakit Alzheimer terdapat banyak gen, dan kita tidak tahu gen mana yang mendorong kondisi tersebut,” kata Cruchaga. “Dengan menambahkan protein ke dalam analisis, kita dapat menentukan gen yang mendorong hubungan tersebut, menentukan jalur molekuler yang menjadi bagiannya, dan mengidentifikasi interaksi protein-protein baru yang tidak mungkin terjadi.”
Cruchaga dan rekan-rekannya memiliki akses ke database yang kaya melalui Knight-ADRC dan Dominantly Inherited Alzheimer's Network (DIAN), yang berlokasi di WashU Medicine, serta penelitian lain melalui kolaborator mereka. Penelitian tersebut juga mampu memberikan informasi genetik dan sampel CSF pada 3.506 individu, baik donor sehat maupun penderita penyakit Alzheimer.
Tim membandingkan data proteomik dari sampel CSF dengan penelitian yang sudah ada yang telah mengidentifikasi wilayah genom yang berkorelasi dengan penyakit Alzheimer. Dari proses ini, mereka mempersempit menjadi 1.883 protein dari 6.361 protein di atlas proteomik CSF.
Para peneliti menggunakan tiga analisis statistik berbeda untuk mengidentifikasi gen dan protein dengan keyakinan tinggi yang merupakan bagian dari jalur biologis yang menyebabkan penyakit. Dengan menggunakan teknik ini, mereka menentukan bahwa 38 protein kemungkinan mempunyai efek kausal dalam perkembangan penyakit Alzheimer; 15 di antaranya bisa menjadi sasaran narkoba.
“Hal baru dan kekuatan dari analisis ini adalah kami telah mendefinisikan protein yang mengubah risiko,” kata Cruchaga. “Jadi sekarang kita memiliki langkah-langkah sebab akibat, kita dapat menentukan ke mana arah langkah-langkah tersebut di otak.”
Implikasi langsung dari penelitian ini terhadap pemahaman dan pengembangan pengobatan penyakit Alzheimer sangat signifikan, namun Cruchaga mengatakan ia yakin proteomik CSF dapat menghasilkan banyak informasi untuk banyak kondisi neurologis, mulai dari penyakit Parkinson hingga skizofrenia.
“Itulah kekuatan dari pendekatan ini – setelah Anda memiliki atlas varian genetik dan tingkat protein, Anda dapat menerapkannya pada penyakit apa pun,” katanya.
Protein bukan satu-satunya kunci untuk membuka kunci kondisi yang ditemukan di CSF ini. Cruchaga juga menyelidiki potensi metabolit—zat yang dilepaskan oleh sel ketika menguraikan senyawa lain sebagai bagian dari proses rutinnya—yang juga ditemukan di CSF. Dalam makalah terpisah, yang juga diterbitkan di Nature Genetics, ia dan kolaboratornya menunjukkan potensi pendekatan ini dan melaporkan hubungan antara metabolit dan kondisi tertentu termasuk penyakit Parkinson, diabetes, dan demensia.
Informasi lebih lanjut: Daniel Western dkk, Analisis proteogenomik CSF manusia mengidentifikasi regulasi yang relevan secara neurologis dan berimplikasi pada protein penyebab penyakit Alzheimer, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01972-8
Qiang Wang dkk, Arsitektur genetik tingkat cairan serebrospinal dan metabolit otak serta kolokalisasi genetik metabolit dengan sifat manusia, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01973-7
Disediakan oleh Fakultas Kedokteran Universitas Washington
Kutipan: Target Obat Alzheimer Baru yang Diidentifikasi dari Cairan Serebrospinal (2024, 14 November) Diakses pada 15 November 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-drug-alzheimer-cerebrospinal-fluid.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.