Kredit: Pengobatan Molekuler EMBO (2024). DOI: 10.1038/s44321-024-00174-3
Melalui serangkaian penelitian pada sel dan hewan, tim peneliti telah mengidentifikasi penyebab utama munculnya jerawat pada pasien dengan kelainan genetik langka yang disebut fibrodysplasia ossificans progresif.
Tim ini dipimpin oleh Associate Professor CiRA Makoto Ikeja dan Associate Professor Chengzhu Zhao dari Universitas Kedokteran Chongqing (mantan peneliti di Departemen Aplikasi Klinis CiRA). Temuan mereka dipublikasikan di jurnal EMBO Molecular Medicine.
Fibrodysplasia ossificans progresifiva (FOP) adalah kelainan genetik langka di mana pembentukan tulang abnormal secara progresif menggantikan otot dan jaringan ikat karena mutasi pada gen ACVR1 yang mengkode reseptor protein morfogenetik tulang (BMP) tipe I pada lebih dari 95% pasien dengan FOP yang secara tidak sengaja mengaktifkan sinyal BMP oleh aktivin A, ligan TGF-β.
Osifikasi heterotopik (HO) ini biasanya dikaitkan dengan kejang, yang merupakan episode berulang pembengkakan jaringan lunak yang menyakitkan yang disebabkan oleh trauma akibat cedera ringan. Ledakan tersebut sering menyebabkan proliferasi progenitor fibrodipogenik (FAP), suatu subtipe sel stroma mesenkim (MSC) yang bertanggung jawab atas sebagian besar pembentukan tulang abnormal yang menyebabkan HO.
Dengan demikian, penghambatan atau penekanan proliferasi FAP dapat membatasi perkembangan penyakit. Namun demikian, mekanisme molekuler yang mendasari wabah ini sebagian besar masih belum diketahui.
Untuk lebih memahami mekanisme peradangan, tim peneliti pertama-tama berusaha mengidentifikasi molekul yang bertanggung jawab memicu proliferasi MSC pada pasien FOP. Untuk melakukan hal ini, mereka menguji panel ligan potensial pada MSC yang berasal dari sel iPS yang dihasilkan dari pasien FOP (FOP-iMSCs) dan MSC yang dikoreksi untuk mutasi ACVR1 (resFOP-iMSCs).
Sementara beberapa ligan TGF-β dan BMP memiliki efek serupa pada proliferasi FOP- dan resFOP-iMSCs, BMP-9 secara spesifik meningkatkan pertumbuhan FOP-iMSCs, sebuah pengamatan yang selanjutnya dikonfirmasi menggunakan iMSCs dari pasien FOP lain. Eksperimen tambahan yang meneliti penanda proliferasi sel dan perkembangan siklus sel semakin mendukung peran spesifik BMP-9 dalam FOP-iMSCs.
Para peneliti kemudian menguji signifikansi temuan mereka secara in vivo dengan menyuntikkan BMP-9 ke dalam otot model tikus FOP dengan mutasi yang sama seperti pada pasien FOP. Khususnya, injeksi BMP-9 intramuskular menyebabkan perubahan jaringan seperti inflamasi, termasuk pembentukan tulang rawan dan tulang yang abnormal, serta peningkatan akumulasi FAP, hanya pada tikus yang mengekspresikan ACVR1 mutan.
Untuk menyelidiki lebih lanjut peran BMP-9 dalam patologi FOP, tim peneliti secara artifisial menginduksi cedera otot dengan menyuntikkan kardiotoksin ke otot betis model tikus FOP. Pemeriksaan mendetail pada lokasi cedera menunjukkan sel-sel positif BMP-9 yang proliferatif dan matriks ekstraseluler kaya BMP-9 di dekatnya, yang berpotensi menyebabkan peningkatan kadar BMP-9 serum yang diamati.
Sebaliknya, ketika injeksi kardiotoksin intramuskular pada tikus sehat meningkatkan sel positif BMP-9 di lokasi cedera, akumulasinya secara bertahap mereda seiring dimulainya regenerasi otot, dan tidak ada peningkatan signifikan dalam kadar serum BMP-9 yang diamati. Lebih lanjut, para peneliti menemukan bahwa monosit dan makrofag yang membentuk respon inflamasi awal adalah sumber utama BMP-9 yang menyebabkan akumulasi FAP yang menyimpang pada tahap akhir cedera otot dan H2O pada model tikus FOP.
Untuk menentukan apakah temuan ini mungkin mempunyai implikasi sebagai pengobatan FOP yang potensial, para peneliti menggunakan pendekatan genetik dan farmakologis untuk menunjukkan kontribusi penting BMP-9 HO terhadap FOP. Baik pada tikus model FOP dengan penghapusan gen BMP-9 atau diobati dengan antibodi penetral BMP-9, perkembangan H O setelah injeksi kardiotoksin intramuskular dilemahkan.
Selain itu, studi netralisasi BMP-9 berbasis antibodi, di mana antibodi diberikan pada waktu yang berbeda, menunjukkan bahwa penghambatan BMP-9 paling efektif pada tahap awal untuk mencegah perkembangan H2O.
Terakhir, untuk memahami bagaimana BMP-9 mendorong proliferasi FAP, tim peneliti memeriksa profil ekspresi gen FOP- dan resFOP-iMSCs setelah pengobatan BMP-9. Seperti yang diharapkan, analisis ini menunjukkan peningkatan pensinyalan TGF-β, yang selanjutnya dikonfirmasi oleh eksperimen yang menguji aktivasi spesifik TGF-β, termasuk fosforilasi molekul pemberi sinyal hilir, SMAD2/3.
Berdasarkan pengamatan ini, para peneliti menguji apakah penghambatan sinyal ACVR1-SMAD secara genetik atau farmakologis akan melemahkan proliferasi FOP-iMSCs. Melalui percobaan ini, mereka menemukan bahwa DMH1, sebuah molekul kecil yang menempati situs pengikatan SMAD spesifik di ACVR1, menekan proliferasi FOP-iMSC yang diinduksi BMP-9 meskipun tidak berpengaruh pada proliferasi FOP- dan resFOP-iMSC yang diinduksi TGF-β.
Demikian pula, mereka menemukan bahwa penghambatan genetik pensinyalan TGF-β yang dimediasi SMAD2/3 melalui knockdown yang dimediasi siRNA secara signifikan menekan proliferasi FOP-iMSCs yang menyimpang.
Melalui penelitian ini, tim peneliti menemukan keterlibatan penting dari proliferasi MSC yang dimediasi BMP-9 selama kambuhnya penyakit pada pasien FOP. Selain itu, para peneliti menunjukkan kemanjuran terapeutik dari beberapa strategi potensial untuk mencegah kerusakan yang disebabkan oleh sinyal menyimpang yang diprakarsai oleh BMP-9, sehingga memberikan harapan untuk pilihan pengobatan baru untuk meminimalkan karakteristik serangan FOP yang menyakitkan.
Informasi lebih lanjut: Chengzhu Zhao dkk, BMP-9 memediasi fibroproliferasi pada fibrodysplasia ossificans progresif melalui pensinyalan TGF-β, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI: 10.1038/s44321-024-00174-3
Disediakan oleh Universitas Kyoto
Kutipan: Studi mengidentifikasi penyebab utama kambuhnya kelainan genetik langka (2024, 6 Desember) Diakses pada 6 Desember 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-12-main-culprit-flare-ups-rare .html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.
Keluarga Bahagia
pekerjaan demi keluarga
Informasi mengenai KING SLOT, Segera Daftar Bersama king selot terbaik dan terpercaya no satu di Indonesia. Boleh mendaftar melalui sini king slot serta memberikan hasil kembali yang paling tinggi saat sekarang ini hanyalah king slot paling gacor, gilak dan gaco saat sekarang di Indonesia melalui program return tinggi di kingselot serta pg king slot
matahari88slot permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://matahari88slot.com/
mama88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://mama88.asia/
loker88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://loker88.biz/
line88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://line88.social/
lelang88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://lelang88.asia/
legend88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://legend88.org/
laundry 88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://laundry88.org/
laundry 88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://laundry88.net/
kota88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kota88.asia/
kawat88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kawat88.net/
kakaotalk permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kakaotalk.pro/
kaca88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kaca88.asia/
jualbeli88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://jualbeli88.com/
indonesiafc88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://indonesiafc88.com/
indofood88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://indofood88.com/
guru88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://guru88.asia/
grabpay88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://grabpay88.org/
grab88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://grab88.info/
gopay88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://gopay88.info/
gold88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://gold88.asia/
gofood88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://gofood88.com/
gelas88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://gelas88.info/
eth88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://eth88.org/
emas88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://emas88.biz/
blockchain88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://blockchain88.net/
baik888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://baik888.net/
bagus888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://bagus888.info/
anorganik88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://anorganik88.com/
panen96 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://panen96.net/
panen96 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://panen69.info/
panen96 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://panen69.asia/
selot permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://selot.info/
selot permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://selot.asia/
samsung88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://samsung88.asia/
raksasa88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://raksasa88.info/
iphone88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://iphone88.asia/
gm88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://gm88.news/
selot permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://selot.biz/
topdewa88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://topdewa88.com/
ebook88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://ebook88.org/
ebook88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://ebook88.net/
sensor88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sensor88.asia/
mpo2288 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://mpo2288.net/
lembaga88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://lembaga88.net/
inti88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://inti88.biz/
dokumen88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://dokumen88.com/
baik88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://baik88.asia/
bagus888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://bagus888.asia/
tiktok888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://tiktok888.info/
registrasi88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://registrasi88.net/
registrasi88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://registrasi88.com/
pstmi88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://pstmi88.com/
lionsclubs88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://lionsclubs88.com/
kompas88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kompas88.asia/
jeruk333 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://jeruk333.com/
james88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://james88.net/
fb888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://fb888.site/
detik888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://detik888.asia/
david88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://david88.net/
danautoba88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://danautoba88.com/
tebar88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://tebar88.asia/
slotbom777 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://slotbom777.asia/
padi88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://padi88.com/
padi77 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://padi77.asia/
muara88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://muara88.asia/
muara77 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://muara77.asia/
maxwin777 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://maxwin777.asia/
bigpot888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://bigpot888.org/
bigpot888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://bigpot888.net/
sumo88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sumo88.net/
sumo77 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sumo77.org/
sumo77 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sumo77.net/
sjo88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sjo88.asia/
sjo77 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sjo77.asia/
kudetabet88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kudetabet88.asia/
kudeta99 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kudeta99.asia/
kudeta988 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kudeta988.com/
kudeta88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://kudeta88.asia/
fufufafa permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://fufufafa.org/
bahagia88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://bahagia88.org/
bahagia77 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://bahagia77.club/
angin777 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://angin777.inf/
sunda88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://sunda88.org/
slotcc88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://slotcc88.com/
poskobet88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://poskobet88.com/
nuri88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://nuri88.asia/
janjiwin88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://janjiwin88.com/
top99 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://top99.asia/
top888 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://top888.info/
terbaik99 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://terbaik99.com/
terbaik88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://terbaik88.asia/
pornhub88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://pornhub88.org/
pornhub88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://pornhub88.com/
plastik88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://plastik88.com/
partai88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://partai88.asia/
panas88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://panas88.info/
minimal88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://minimal88.net/
minimal88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://minimal88.com/
merk88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://merk88.net/
merk88 permainan paling top dan garansi imbal balik hasil besar bersama https://merk88.com/