Sebuah kartun menggambarkan penelitian tersebut. Kredit: Isaac Rodriguez, UC Riverside.
Dalam penemuan obat, degradasi protein yang ditargetkan adalah metode yang secara selektif menghilangkan protein penyebab penyakit. Sebuah tim ilmuwan dari Universitas California, Riverside menggunakan pendekatan baru untuk mengidentifikasi pengurai protein yang menargetkan Pin1, protein yang terlibat dalam perkembangan kanker pankreas.
Tim tersebut melaporkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences bahwa mereka telah merancang agen yang tidak hanya mengikat erat Pin1, namun juga dirancang untuk menyebabkan destabilisasi dan degradasi sel—sebuah temuan yang dapat membuka jalan bagi terapi kanker baru. Judul makalahnya adalah “Sasaran degradasi senyawa destabilisasi protein Pin1”.
Dipimpin oleh Maurizio Pelecchio, seorang profesor ilmu biomedis di Fakultas Kedokteran UCR, tim tersebut menemukan bahwa pengurai, yang dibuat di laboratorium, bertindak sebagai “pengungkit molekuler” yang membuka struktur Pin1, sehingga membuatnya kurang stabil.
“Strategi 'pengungkit molekuler' ini merupakan metode yang berpotensi menjanjikan dalam penemuan obat dan farmakologi,” kata Pellecchia, yang menjabat sebagai Ketua Daniel Hayes dalam Penelitian Kanker di UCR.
“Agen penargetan Pin1 kami tidak hanya mengikat Pin1 dengan kuat, namun juga mengganggu stabilitasnya, dan destabilisasi ini menyebabkan degradasinya di berbagai lini sel kanker manusia. Strategi ini dapat menawarkan jalan tambahan untuk pengembangan agen yang dapat lebih efektif. menargetkan dan mendegradasi protein berbahaya.”
Minat para peneliti dalam mempelajari Pin1 ada dua. Mereka ingin mengidentifikasi molekul kuat yang dapat mendegradasi Pin1. Mereka juga ingin mempelajari peran Pin1 dalam persilangan antara sel kanker pankreas dan lingkungan mikro tumor – makrofag dan fibroblas terkait kanker – di mana Pin1 juga diekspresikan.
Makrofag adalah sejenis sel darah putih. Fibroblas terkait kanker adalah sel yang memainkan peran penting dalam perkembangan dan perkembangan tumor.
Pin1 adalah enzim yang bekerja cepat yang terlibat dalam banyak proses seluler dan terlibat dalam pembentukan tumor. Hal ini diekspresikan secara berlebihan pada banyak tumor dan kekurangannya secara signifikan menekan perkembangan kanker. Tingkat ekspresinya jauh lebih tinggi pada fibroblas terkait kanker dan sel kanker pankreas.
Kanker pankreas sangat sulit diobati karena jaringan berserat tinggi menutupi sel-sel kanker pankreas, kata Pellecchia.
“Akibatnya, pengobatan sulit menjangkau sel kanker pankreas secara efektif. Kami ingin memahami perbincangan antara fibroblas terkait kanker dan sel kanker pankreas. Kami yakin Pin1 mungkin memainkan peran utama dalam perbincangan silang ini.”
Pellechia menjelaskan, jika timnya dapat membunuh fibroblas terkait kanker melalui penghambatan Pin1, maka ada kemungkinan sel kanker pankreas akan lebih rentan terhadap agen antikanker.
Kesulitannya sampai sekarang, kata Pellecchia, adalah bagaimana mendapatkan inhibitor Pin1 yang kuat dan selektif yang dapat menembus fibroblas dan/atau sel kanker yang berhubungan dengan kanker dan, pada saat yang sama, memblokir fungsi Pin1, mungkin menghilangkan Pin1 sepenuhnya dengan menginduksi degradasinya. .
“Pengurai molekuler kami, 'perayap', membuka struktur Pin1, targetnya,” kata Pellechia. “Kami sangat antusias dengan mekanisme ini karena kami yakin mekanisme ini unik dan mungkin dapat diterapkan pada target obat lain. Mendorong degradasi selular adalah cara yang jauh lebih efektif untuk melawan aktivitas enzim onkogenik yang diekspresikan secara berlebihan dibandingkan sekadar menghambatnya.”
Pelekia bekerja dengan para peneliti di Kota Harapan. Upaya ini akan menilai seberapa baik pengurai molekul yang diidentifikasi oleh tim Pellechia dalam menghambat fibroblas terkait kanker pada pasien dengan kanker pankreas dan kanker gastrointestinal lainnya.
“Kolaborasi kami ingin melihat apakah kami dapat memberikan agen ini kepada pasien dengan kanker pankreas atau pasien lain yang mengembangkan metastasis peritoneum, yang sering dikaitkan dengan aktivitas fibroblas terkait kanker,” kata Pellechia. “Pada akhirnya, kami berharap melalui kolaborasi ini kami dapat mengembangkan agen kami menjadi terapi kanker baru.”
Menurut Pelecchia, ada kemungkinan bagi perusahaan farmasi untuk mengembangkan terapi yang dapat menyebabkan destabilisasi dan degradasi target.
“Ini adalah modalitas target potensial baru untuk obat-obatan di masa depan,” katanya. “Selain itu, penghambat Pin1 yang sangat efisien dapat menyebabkan degradasi Pin1 dapat berdampak besar pada sejumlah jenis kanker, tidak hanya kanker pankreas, karena efeknya terhadap fibroblas yang terkait dengan kanker.”
Pelekija bergabung dalam penelitian ini dengan Giulia Alboredgia, penulis pertama makalah tersebut, dan Parima Udomholkul, yang bekerja di laboratoriumnya; dan Isaac Rodriguez dan Gregor Blaha. Rodriguez bekerja di lab Blaha.
Informasi lebih lanjut: Pellecchia, Maurizio, Degradasi Pin1 yang ditargetkan oleh senyawa pengganggu protein, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2403330121. doi.org/10.1073/pnas.2403330121
Disediakan oleh Universitas California – Riverside
Kutipan: Strategi degradasi protein 'Linggis molekuler' menawarkan harapan baru dalam terapi kanker (2024, 11 November) Diperoleh 17 November 2024 dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-molecular-crowbar-protein-degradation – ahli strategi . html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.
