Mekanisme “penyambungan” pada sel kanker memungkinkan mereka memperbaiki DNA dan menghindari kematian sel yang disebabkan oleh terapi penghambat PARP, yang mengakibatkan resistensi obat. Di bawah mikroskop, perbaikan DNA terlihat sebagai titik hijau terang (“fokus”) pada DNA seluler berwarna biru. Oranye menyoroti sel kanker yang tumbuh aktif. Kredit: VEHI
Para peneliti di Walter and Eliza Hall Institute (VEHI) di Australia telah menemukan cara baru untuk memprediksi subkelompok pasien yang cenderung menjadi resisten terhadap PARP inhibitor (PARPi), terapi utama yang digunakan untuk mengobati kanker ovarium dan payudara di Australia.
Dengan menggunakan sampel darah dari pasien, tim peneliti dapat menemukan, untuk pertama kalinya, proses spesifik yang dapat membuat sel kanker ovarium kebal terhadap pengobatan PARPi – sebuah temuan signifikan yang memungkinkan deteksi dini pada pasien yang tidak memberikan respons yang baik terhadap pengobatan PARPi. terapi.
Karya ini dipublikasikan di jurnal Molecular Cancer.
Peneliti medis dapat segera mulai mencari bentuk resistensi ini dengan menggunakan tes yang saat ini digunakan dalam lingkungan penelitian, dan dokter akan segera dapat memesan tes ini.
Kemajuan ini akan meningkatkan pelayanan pasien dan berpotensi mengarah pada uji klinis yang berfokus pada mengatasi resistensi obat. Pengujian resistensi jenis ini, dengan menggunakan tes darah sederhana, diharapkan pada akhirnya menjadi praktik standar baik dalam lingkungan klinis maupun penelitian.
Lebih dari 1.700 wanita didiagnosis menderita kanker ovarium dan lebih dari 20.000 orang didiagnosis menderita kanker payudara di Australia setiap tahunnya.
Terapi PARPi merupakan terobosan dalam pengobatan kanker ovarium dan payudara. Di negara-negara berpenghasilan tinggi, sebagian besar pasien dengan defisiensi perbaikan DNA yang dikenal sebagai HRD – yang dapat disebabkan oleh mutasi BRCA1 atau BRCA2 – kini menerima pengobatan ini.
Namun, resistensi obat masih menjadi tantangan utama dalam terapi PARPi, dan sebagian besar pasien akhirnya kambuh.
Proses penyambungan tersebut dapat menyebabkan sel kanker dengan mutasi gen seperti BRCA1 menjadi resisten terhadap pengobatan PARPi. Artinya, sel kanker dengan gen BRCA1 yang bermutasi dapat “melewatkan” mutasi yang digunakan obat tersebut, sehingga menghilangkan kerentanan obat dan menyebabkan kanker menjadi resisten.
Sebuah penelitian yang dipimpin oleh VEHI mampu mendeteksi perubahan DNA yang menyebabkan “trik penyambungan” ini di dalam darah.
Rekan penulis dan peneliti kanker ovarium VEHI Dr. Ksenija Nešić mengatakan bahwa hasil ini menyelesaikan titik buta yang sudah lama ada dalam penelitian kanker dan mungkin menandai titik balik dalam pengobatan kanker.
“Sudah lama diketahui bahwa penyambungan menyebabkan resistensi obat. Yang tidak kami ketahui adalah bagaimana sel kanker melakukannya dan apakah kami dapat mendeteksi, mengukur, dan memprediksinya pada pasien,” kata Dr. Nešić.
Temuan menunjukkan bahwa bentuk resistensi obat ini dapat dideteksi pada sebagian pasien kanker ovarium melalui tes darah, atau dengan memeriksa tumor pasien itu sendiri. Secara khusus, penelitian tersebut mengidentifikasi resistensi obat ini pada pasien kanker ovarium yang mengalami mutasi pada gen BRCA1.
“Hal ini dapat menjadi transformatif bagi kelompok pasien kanker ovarium yang mengalami mutasi pada gen BRCA1, dan berpotensi juga bagi pasien kanker ovarium lainnya,” kata Dr. Nesic. “Kami berharap penelitian lebih lanjut akan mengungkap mekanisme penyambungan serupa pada BRCA2 dan gen lain yang terkait dengan HRD.”
HRD (defisiensi rekombinasi homolog) ditemukan pada sekitar 50% pasien kanker ovarium. Di antara pasien-pasien ini, sekitar setengahnya mengalami mutasi pada gen BRCA1 atau BRCA2.
“Temuan ini dapat merevolusi perawatan pasien, karena dokter kini mengetahui cara mencari perubahan pada fusi dan, yang lebih penting, seperti apa bentuknya,” kata Dr. Nesic.
Kiri-Kanan: Profesor Claire Scott, Associate Professor Matthew Wakefield dan Dr Ksenija Nesic digambarkan dengan manik-manik amphora (cairan berwarna coklat), digunakan untuk memurnikan DNA dalam salah satu proses pengujian yang digunakan di laboratorium untuk mendeteksi mekanisme 'penyambungan' dalam sel kanker. Kredit: VEHI
Tes yang ada yang menunjukkan perubahan ini saat ini digunakan dalam penelitian. Ini termasuk mengurutkan DNA tumor pasien atau mendeteksi DNA kanker dalam darah. Dalam waktu dekat, dokter akan dapat langsung memesan tes ini dan mengawasi bentuk resistensi ini.
Diharapkan bahwa pengujian resistensi jenis ini, dalam bentuk tes darah sederhana, pada akhirnya akan menjadi praktik standar dalam lingkungan klinis dan penelitian.
“Penemuan ini sangat penting karena membuka jalan untuk memantau resistensi obat, sehingga dokter di masa depan dapat dengan mudah mendeteksi perubahan penyambungan gen BRCA1 dan kemungkinan gen lain yang terlibat dalam HRD ketika pasien mereka berhenti merespons terapi,” kata Dr. kata Nesik.
“Meskipun ada banyak jenis resistensi terhadap penghambat PARP, kemampuan untuk mengidentifikasi pasien yang tidak lagi merespons pengobatan PARPi secara dini memungkinkan pengambilan keputusan yang lebih baik – yang berarti pasien dapat dialihkan ke terapi terbaik berikutnya.” Tujuan utamanya adalah menghentikan resistensi obat, terhadap PARPi dan jenis resistensi obat lainnya. Penelitian ini membawa kita lebih dekat untuk mencapai hal ini.
Sebuah lompatan besar untuk perawatan yang dipersonalisasi
Identifikasi mekanisme penyambungan menawarkan metode non-invasif untuk memantau resistensi PARPi, yang berpotensi memprediksi jenis resistensi ini. Yang terpenting, hal ini memungkinkan deteksi dini dan penyesuaian terapi kanker yang lebih baik untuk masing-masing pasien.
Rekan penulis senior dan spesialis genetika kanker, Associate Professor Matthew Wakefield mengatakan temuan ini bisa menjadi revolusioner bagi pasien kanker ovarium dengan mutasi gen HRD, yang saat ini sedang dirawat dengan terapi PARPi.
“Kanker yang menjadi resisten terhadap terapi adalah masalah besar dengan obat-obatan yang ditargetkan seperti penghambat PARP,” kata Assoc. Prof. kata Wakefield.
“Mampu mengenali resistensi obat sejak dini melalui tes darah dan beralih ke pengobatan lain untuk menghindari resistensi akan memungkinkan orang untuk terus mengelola kanker mereka dengan lebih sukses. Ini adalah temuan signifikan yang akan membantu pasien tetap sehat lebih lama.”
Rekan penulis senior dan kepala Laboratorium Kanker Ovarium dan Langka VEHI, Profesor Claire Scott, mengatakan tim berharap dapat menemukan cara untuk mencegah resistensi jenis ini seiring dengan kemajuan penelitian di bidang ini.
“Mencari tahu bagaimana mencegah resistensi jenis ini, bahkan sebelum terjadi, akan menjadi langkah berharga menuju penyembuhan kanker ovarium,” katanya.
Profesor Scott mengatakan fokus tim selanjutnya akan mencakup pengembangan obat untuk menargetkan mekanisme penyambungan dan menyelidiki gen lain yang terlibat dalam jalur resistensi serupa.
“Di masa depan, kami berharap dapat menemukan obat yang dapat mencegah terjadinya fusi atau menghentikannya jika terjadi,” ujarnya. “Kami akan menawarkan hal ini kepada pasien bersamaan dengan pengobatan mereka untuk meningkatkan intervensi dini dan perawatan pasien bagi wanita yang menghadapi tantangan kanker ginekologi.”
Penelitian ini melibatkan kolaborasi dengan Fox Chase Cancer Centre (Philadelphia, USA), Clovis Oncology (USA), Royal Women's Hospital, Peter MacCallum Cancer Centre (Peter Mac) dan Australian Ovarian Cancer Study. Tim peneliti mempelajari sampel kanker yang disumbangkan ke program VEHI-Stafford Fox Rare Cancer dan sampel darah yang dikumpulkan sebagai bagian dari uji klinis internasional yang besar.
Informasi lebih lanjut: Ksenija Nešić dkk., Mutasi situs sambungan sekunder BRCA1 mendorong lompatan ekson dan resistensi penghambat PARP, Kanker Molekuler (2024). DOI: 10.1186/s12943-024-02048-1
Disediakan oleh Institut Walter dan Eliza Hall
Kutipan: Semua dalam Darah: Cara Baru Mendeteksi Resistensi Obat pada Pasien Kanker Ovarium (2024, 13 November) Diakses tanggal 16 November 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-blood-drug-resistance -ovarium- kanker.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.