Kredit: Domain Publik Pikabai/CC0
Sebuah tim peneliti internasional membuat diagnosis genetik untuk 30 orang yang kondisinya tidak terdiagnosis selama bertahun-tahun meskipun telah dilakukan pengujian klinis atau genetik yang ekstensif. Studi yang dilakukan oleh para peneliti dari Baylor School of Medicine, National University of Singapore dan lembaga-lembaga yang berkolaborasi di seluruh dunia, dipublikasikan di Genetics in Medicine.
“Kisah temuan kami dimulai dengan seorang pasien yang saya temui di klinik yang mengalami kombinasi masalah yang tidak biasa,” kata penulis pertama dan koresponden Daniel Calame, Ph.D., instruktur neurologi pediatrik dan ilmu saraf perkembangan di Baylor.
“Pasien memiliki kondisi perkembangan yang parah, epilepsi, dan ketidakpekaan terhadap rasa sakit, yang sangat tidak lazim. Kondisi ini tetap tidak terdiagnosis meskipun telah dilakukan banyak tes oleh ahli genetika dan ahli saraf.
Calame mendaftarkan pasien dalam program penelitian BCM GREGoR (Penelitian Genomics untuk Menjelaskan Genetika Penyakit Langka). “Kami menganalisis ulang data genetik dan klinis pasien dan hal itu membawa kami pada sebuah gen, FLVCR1, dan misteri medis yang harus dipecahkan,” kata Kalame.
Satu gen, banyak kondisi
Untuk mencoba memahami bagaimana mutasi FLVCR1 yang langka pada pasien dapat menyebabkan kondisi ini, Kalame dan rekannya mencari literatur ilmiah tentang gen tersebut. Bukti saat ini menunjukkan bahwa protein FLVCR1 memainkan peran penting dalam produksi sel darah merah dan pengangkutan kolin dan etanolamin dalam sel.
Kolin dan etanolamin penting untuk sel. Mereka adalah prekursor masing-masing fosfatidilkolin dan fosfatidiletanolamin, yang diperlukan untuk integritas membran sel yang diperlukan untuk mendukung pembelahan sel dan fungsi seluler penting lainnya.
Peneliti lain telah mempelajari gen Flvcr1, yang setara dengan gen manusia, pada model hewan. Mereka menemukan bahwa menghilangkan gen pada tikus berakibat fatal pada tahap embrio. “Embrio memiliki banyak kelainan tulang di kepala dan anggota badan serta produksi sel darah merah yang cacat, mengingatkan kita pada anemia Diamond-Blackfan (DBA) pada manusia,” kata Kalame. “Tetapi ini berbeda dari apa yang kami lihat pada pasien kami.”
Pasien dengan DBA juga mengalami malformasi tulang. Menariknya, meskipun bukti pada tikus menunjukkan FLVCR1 sebagai gen penyebab DBA, gen tersebut tidak teridentifikasi berperan pada pasien DBA pada saat itu. Gen lain telah ditemukan yang menyebabkan kondisi ini.
Selain itu, penelitian lain menemukan salinan gen FLVCR1 yang cacat dan jarang terjadi pada pasien dengan ataksia masa kanak-kanak atau dewasa, suatu kondisi yang ditandai dengan kontrol dan inkoordinasi otot yang buruk, yang juga memiliki masalah sensorik dan retinitis pigmentosa, atau kehilangan penglihatan progresif. Masalah-masalah ini juga berbeda dengan yang dialami Kalame pada pasiennya.
“Kami tertarik. Di satu sisi, kami memiliki pasien dengan mutasi FLVCR1 yang langka dan kondisi perkembangan yang parah, epilepsi, dan ketidakpekaan total terhadap rasa sakit, namun di sisi lain, ada pasien dengan mutasi langka pada gen yang sama yang memiliki mutasi berbeda. serangkaian masalah,” kata Kalame. “Mungkinkah mutasi FLVCR1 yang berbeda tersebut tidak hanya menyebabkan satu set, melainkan spektrum fitur yang kami amati pada semua pasien secara bersamaan?”
Memecahkan misteri FLVCR1 memberikan jawaban bagi pasien
Tim berusaha menjawab misteri ini dengan menggabungkan dua strategi. Salah satu strateginya adalah meningkatkan jumlah pasien yang dapat mereka pelajari dengan mengidentifikasi individu dengan gangguan perkembangan saraf yang tidak terdiagnosis dan varian gen FLVCR1 dalam kumpulan data khusus yang besar. Mereka mengidentifikasi pasien melalui database Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics/BCM GREGoR, database Baylor Genetics Clinical Diagnostic Laboratory, GeneMatcher, atau laboratorium penelitian dan diagnostik klinis lainnya.
“Kami mengidentifikasi 30 pasien dari 23 keluarga yang tidak memiliki hubungan keluarga dengan varian FLVCR1 yang langka,” kata Kalame.
Para peneliti menemukan 22 varian gen, 20 di antaranya belum pernah dideskripsikan sebelumnya. Karakteristik pasien berkisar dari gangguan perkembangan parah dengan keterlambatan perkembangan yang parah, mikrosefali (kepala jauh lebih kecil dari perkiraan), malformasi otak, epilepsi, dan kematian dini. Pasien yang terkena dampak parah memiliki ciri-ciri yang sama, termasuk anemia dan malformasi tulang, dengan tikus yang tidak memiliki gen Flvcr1 dan DBA, yang sebelumnya tidak dikaitkan dengan FLVCR1.
Strategi lain untuk menemukan jawaban atas misteri medis ini adalah dengan mengkarakterisasi konsekuensi fungsional varian FLVCR1 dalam percobaan laboratorium bekerja sama dengan Dr. Long Nam Nguyen dan rekannya di Fakultas Kedokteran Yoon Long Lin, Universitas Nasional Singapura.
Tim ingin lebih memahami apa dampak varian berbeda yang mereka temukan pada pasien terhadap pengangkutan kolin dan etanolamin dalam sel di laboratorium. Mereka menemukan bahwa varian FLVCR1 secara signifikan mengurangi pengangkutan kolin dan etanolamin—hingga setengah dari pengangkutan yang terlihat pada protein FLVCR1 normal. “Kami mengusulkan bahwa tingkat keparahan penyakit bergantung pada aktivitas pengangkutan sisa varian FLVCR1 yang dibawa pasien,” kata Calame.
Penelitian lain menunjukkan bahwa kolin sangat penting untuk perkembangan saraf normal dan kekurangannya juga menyebabkan anemia, penyakit hati, keterbelakangan pertumbuhan, dan defisiensi imun. “Perkembangan saraf juga terganggu oleh penyerapan kolin yang tidak sempurna, dan kami telah menunjukkan bahwa varian pada pasien kami mengurangi transportasi kolin,” kata Kalame.
Secara keseluruhan, temuan menunjukkan bahwa varian FLVCR1 menyebabkan berbagai masalah perkembangan mulai dari gangguan perkembangan multiorgan parah yang menyerupai DBA hingga degenerasi saraf yang terjadi pada orang dewasa. Varian yang diidentifikasi pada pasien mengurangi pengangkutan kolin dan etanolamin dalam sel di laboratorium, menunjukkan bahwa pengangkutan molekul-molekul ini ke sistem saraf pusat dan perifer diperlukan untuk mencegah degenerasi saraf dan diperlukan untuk perkembangan saraf yang normal.
“Temuan kami juga mendukung studi lebih lanjut mengenai potensi nilai terapi suplementasi kolin atau etanolamin pada penyakit terkait FLVCR1,” kata Calame. “30 pasien yang kami identifikasi belum terdiagnosis selama bertahun-tahun; sungguh bermanfaat bisa memberikan penjelasan atas kondisi mereka.
Studi ini juga menyoroti pentingnya pendekatan diagnosis kondisi langka dari perspektif luas. “Semua dari 30 orang yang terkena dampak parah yang dilaporkan di sini menjalani eksome klinis atau penelitian atau pengurutan genom, yang mengidentifikasi varian FLVCR1 yang dilaporkan, namun dalam setiap kasus, varian tersebut sebelumnya dianggap tidak berkontribusi atau memiliki signifikansi yang tidak pasti mengingat ketidaksesuaian fitur yang terlihat di antara pasien. , ” kata Calame.
“Kesalahpahaman tersebut menggambarkan pentingnya menggabungkan data model organisme ke dalam analisis genom yang dipersonalisasi untuk penyakit langka dan kebutuhan untuk memprediksi karakteristik pasien yang lebih parah dan lebih ringan yang terkait dengan setiap gen penyakit untuk memaksimalkan hasil pengujian genetik diagnostik.”
Informasi lebih lanjut: Daniel G. Calame et al., Variasi biallelik dalam transporter kolin dan etanolamin FLVCR1 mendasari spektrum gangguan perkembangan yang parah, Genetics in Medicine (2024). DOI: 10.1016/j.gim.2024.101273
Disediakan oleh Fakultas Kedokteran Baylor
Kutipan: Satu gen memberikan diagnosis untuk 30 pasien yang kondisinya tidak dapat dijelaskan selama bertahun-tahun (2024, 8 November) Diperoleh 17 November 2024 dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-gene-patients-condition-unexplained -years . html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.
