Brca1-HET GEMM menunjukkan percepatan tumorigenesis. Kredit: Genetika Alam (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01958-6
Manusia mewarisi dua salinan dari setiap gen—satu dari setiap orang tua—yang merupakan perlindungan evolusioner untuk menjamin kelangsungan hidup bahkan ketika salah satu gen mengalami malfungsi.
Untuk gen penekan kanker seperti BRCA1, para peneliti telah lama berasumsi bahwa satu salinan gen yang sehat masih dapat melindungi terhadap perkembangan tumor. Namun, wanita dengan satu mutasi BRCA1 yang berbahaya jauh lebih mungkin terkena kanker payudara – sebuah risiko yang biasanya dijelaskan oleh mutasi lain yang terjadi di kemudian hari, sehingga merusak salinan gen yang sehat dan memicu penyakit tersebut.
Tapi apakah model dua hit ini menceritakan keseluruhan cerita?
Mungkin tidak, menurut temuan studi baru yang dipimpin oleh para ilmuwan di Harvard Medical School.
Penelitian yang dipublikasikan di Nature Genetics, menunjukkan bahwa bahkan tanpa adanya mutasi kedua, satu salinan BRCA1 yang rusak membuat sel-sel payudara lebih rentan terhadap kanker dan cukup untuk memicu pertumbuhan tumor.
“Pekerjaan kami menjawab pertanyaan lama di lapangan. Ini menunjukkan mengapa dan bagaimana bahkan satu salinan BRCA1 yang cacat dapat mengubah sel sedemikian rupa sehingga mempercepat kanker,” kata penulis senior studi Joan Bridges, Louise Foote Pfeiffer. Profesor Biologi Sel di HMS. “Temuan kami menunjukkan bahwa hipotesis perkembangan kanker hanya memberikan penjelasan parsial.”
Penelitian menunjukkan bahwa sel-sel dengan mutasi BRCA1 tunggal dapat memicu sel-sel payudara untuk mengembangkan kanker dengan cara yang sebelumnya tidak sepenuhnya dipahami oleh para peneliti.
Jika direplikasi dalam penelitian lebih lanjut pada manusia, hasilnya dapat memberikan informasi tentang terapi baru yang menghambat efek utama BRCA1.
“Hasil kami memperjelas pemahaman kami tentang bagaimana kanker payudara yang dipicu oleh BRCA1 muncul dan membuka kemungkinan baru untuk pencegahan kanker, seperti terapi yang menargetkan pemrograman ulang kanker yang terjadi di dalam sel sebelum tumor mulai terbentuk,” kata penulis pertama studi Karman. . Lee, seorang peneliti postdoctoral di laboratorium Bruges.
Perawatan semacam itu dapat memberi orang-orang dengan mutasi BRCA1 pilihan baru yang sangat dibutuhkan untuk pencegahan kanker. Saat ini, perempuan dengan perubahan BRCA1 dapat memilih pengawasan ketat, yang memberikan deteksi dini namun tidak mengurangi risiko kanker; mereka mungkin menjalani kemoterapi preventif, yang manfaatnya masih belum jelas; atau mereka dapat menjalani mastektomi profilaksis, yang mengurangi risiko kanker payudara sebanyak 95%, namun pembedahannya drastis, mengubah hidup, dan mahal.
Bagaimana cacat pada gen BRCA1 mendorong pertumbuhan tumor
Sebagian besar kanker muncul ketika kerusakan pada DNA sel tidak terdeteksi dan tidak diperbaiki, sehingga sel yang rusak dapat mengeluarkan salinan dirinya yang cacat. Pecahnya DNA seperti ini biasa terjadi, namun sering kali hal ini tidak terlalu berpengaruh karena tubuh telah mengembangkan cara untuk mengendalikan kanker melalui konstelasi gen yang memantau kerusakan DNA pada sel, memperbaiki kerusakan DNA, atau, ketika semuanya gagal, memberitahu kerusakan DNA. sel untuk menghancurkan dirinya sendiri.
BRCA1 termasuk dalam keluarga gen penekan tumor, yang membuat protein yang memperbaiki DNA yang rusak. Secara umum, satu salinan fungsional suatu gen cukup untuk memastikan fungsi normal meskipun salinan lainnya cacat.
Menurut model dua pukulan ini, kata Bruges, satu salinan normal BRCA1 seharusnya mampu memperbaiki DNA bahkan ketika salinan lainnya dinonaktifkan oleh mutasi yang diturunkan. Ini berarti bahwa hilangnya kapasitas perbaikan DNA tidak akan terjadi kecuali salinan kedua BRCA1 juga rusak.
Satu serangan mutasi sudah cukup untuk memicu kanker
Untuk menentukan apakah hipotesis dua pukulan sepenuhnya menjelaskan kanker payudara yang disebabkan oleh BRCA1, para peneliti mengikuti dua kelompok tikus. Kelompok pertama memiliki satu salinan gen BRCA1 yang cacat dan satu salinan normal, sedangkan kelompok kedua memiliki dua salinan gen normal. Kemudian para ilmuwan secara bersamaan mematikan salinan normal gen pada kelompok pertama dan menonaktifkan kedua salinan normal pada kelompok kedua. Hal ini menyebabkan kedua tikus tidak memiliki fungsi perlindungan BRCA1.
Menurut hipotesis dua pukulan, tumor akan berkembang pada tingkat yang sebanding pada waktu yang sama pada kedua kelompok. Namun yang mengejutkan para peneliti, hal ini tidak terjadi. Kelompok yang memulai dengan satu salinan BRCA1 yang sehat dan satu salinan BRCA1 yang rusak mengembangkan tumor payudara sekitar 20 minggu lebih awal dibandingkan kelompok yang memulai dengan dua salinan BRCA1 yang berfungsi normal tetapi kemudian kehilangan keduanya.
“Hal ini menunjukkan bahwa hipotesis dua pukulan saja tidak dapat menjelaskan terjadinya kanker payudara pada hewan dengan satu salinan yang cacat,” kata Bruges. “Jika hal ini terjadi, kanker akan berkembang pada waktu yang sama pada kedua kelompok tikus.”
Pengamatan tersebut menunjukkan bahwa bukan hanya hilangnya fungsi BRCA1 secara spontan yang mempercepat terjadinya kanker. Kehadiran mutasi BRCA1 yang diwariskan sejak dini juga mempengaruhi kelompok tikus pertama terhadap kanker.
Bagaimana satu salinan yang cacat dapat menjadi sel utama kanker
Tapi bagaimana satu mutasi mendorong perkembangan tumor? Untuk menjawab pertanyaan tersebut, para peneliti membandingkan sel kelenjar susu kedua kelompok tikus.
Sel-sel dalam kelompok yang memiliki satu salinan gen BRCA1 yang rusak menunjukkan tanda-tanda perubahan dalam organisasi dan pengemasan DNA yang membuat gen-gen pemicu kanker tertentu lebih mudah diakses. Secara khusus, sel-sel ini mengandung perubahan struktur dan organisasi kromatin, bahan yang membantu mengemas dan memelihara DNA dalam inti sel.
Beberapa dari perubahan ini menyerupai perubahan yang terlihat pada sel yang telah menjadi kanker. Misalnya, sel dengan satu salinan BRCA1 yang rusak mengalami perubahan pada kromatinnya yang membuat gen yang disebut VNT10A lebih rentan terhadap aktivasi. Gen ini dikenal karena perannya dalam mengatur pembelahan dan pertumbuhan sel. Aktivitas berlebihan dari gen ini dapat menyebabkan pertumbuhan sel yang menyimpang, yang memicu kanker.
Secara signifikan, struktur kromatin di sekitar gen VNT10A menjadi lebih terbuka dan dapat diakses oleh faktor transkripsi seperti JUN untuk melekatkan dan mengaktifkan ekspresinya, sehingga menyebabkan peradangan yang lebih cepat dan perkembangan tumor.
Hasil penelitian ini juga menimbulkan pertanyaan lebih luas mengenai perkembangan kanker selain kanker payudara.
Salah satu pertanyaannya adalah apakah perubahan serupa juga terjadi pada kanker terkait BRCA1 lainnya, seperti kanker ovarium yang timbul dari tuba falopi. Pertanyaan lainnya adalah apakah perubahan serupa dapat terjadi pada kanker lain yang disebabkan oleh mutasi genetik yang diturunkan.
“Kami bersemangat untuk melanjutkan permasalahan ini di masa depan,” kata Karman Lee.
Informasi lebih lanjut: Carman Man-Chung Li dkk., Haploinsufisiensi Brca1 mendorong timbulnya tumor dini dan perubahan epigenetik pada model tikus kanker payudara herediter, Nature Genetics (2024). DOI: 10.1038/s41588-024-01958-6
Disediakan oleh Sekolah Kedokteran Harvard
Kutipan: Penelitian menunjukkan bagaimana satu salinan gen BRCA1 yang salah dapat memicu kanker payudara (2024, 11 November) Diperoleh pada 17 November 2024 dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-faulty-brca1-gene -fuel- payudara.html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.