Perubahan otak fungsional (ITO) berdasarkan usia. Kredit: Annals of Neurology (2024). DOI: 10.1002/ana.27046
Mutasi genetik yang menyebabkan penyakit Huntington (HD) – penyakit otak mematikan yang mengganggu mobilitas dan mengurangi kemampuan kognitif – juga dapat meningkatkan perkembangan otak dini dan berperan dalam meningkatkan kecerdasan manusia.
Penemuan ini berasal dari data pencitraan otak dan fungsi otak selama lebih dari 10 tahun, termasuk penilaian motorik, kognitif, dan perilaku, yang dikumpulkan dari populasi unik—anak-anak dan dewasa muda yang membawa gen HD. Meskipun mutasi HD pada akhirnya akan menyebabkan penyakit otak yang fatal di masa dewasa, penelitian ini menemukan bahwa di awal kehidupan, anak-anak dengan mutasi HD memiliki otak lebih besar dan IQ lebih tinggi dibandingkan anak-anak tanpa mutasi.
“Temuan ini menunjukkan bahwa pada awal kehidupan, mutasi gen sebenarnya bermanfaat bagi perkembangan otak, namun manfaat awal tersebut menjadi sebuah kerugian di kemudian hari,” kata Peg Nopoulos, MD, profesor dan kepala psikiatri di UI Carver College of Medicine, dan senior. penulis penelitian yang diterbitkan dalam The Annals of Neurologists.
Temuan ini mungkin juga mempunyai implikasi terhadap pengembangan pengobatan yang efektif untuk HD. Jika tindakan awal suatu gen bermanfaat, maka mencoba menghilangkan gen tersebut dapat mengakibatkan hilangnya manfaat perkembangan. Menciptakan terapi yang dapat mengganggu aktivitas gen di kemudian hari pada pasien bisa lebih bermanfaat.
Data baru mengenai pengaruh positif gen terhadap perkembangan otak dini juga menarik bagi Nopoulos karena alasan lain.
“Kami sangat tertarik pada fakta bahwa ini tampaknya merupakan gen yang mendorong IQ,” katanya. “Belum ada penelitian sebelumnya yang menemukan gen yang secara signifikan mempengaruhi IQ, meskipun kita tahu bahwa kecerdasan diturunkan.”
Gen HD dikaitkan dengan perkembangan otak yang lebih baik di awal kehidupan
Penyakit Huntington disebabkan oleh mutasi pada gen Huntingtin (HTT). Protein yang dihasilkan oleh gen HTT sangat penting untuk perkembangan normal, namun variasi dalam segmen protein mempunyai efek besar pada otak.
Segmen yang dimaksud adalah pengulangan panjang dari satu asam amino yang disebut glutamin. Lebih banyak pengulangan dikaitkan dengan otak yang lebih besar dan kompleks. Misalnya, spesies seperti bulu babi atau ikan tidak mengalami pengulangan, namun pengulangan ini mulai tampak lebih tinggi pada tangga evolusi. Hewan pengerat mempunyai beberapa pengulangan, sedangkan monyet (kerabat terdekat kita) bahkan lebih banyak lagi; dan orang-orang memiliki paling banyak.
Kebanyakan orang mengalami pengulangan dalam kisaran 10-26, tetapi jika seseorang mengalami 40 atau lebih pengulangan, maka mereka mengembangkan HD. Meskipun ekspansi gen sudah ada sebelum kelahiran, gejala HD tidak muncul sampai usia paruh baya. Tim Nopoulos di Universitas Iowa memiliki sejarah panjang dalam mempelajari bagaimana perluasan gen HTT mempengaruhi perkembangan otak dalam beberapa dekade sebelum timbulnya penyakit ini.
“Kita tahu bahwa perluasan gen menyebabkan penyakit degeneratif yang parah di kemudian hari, namun kita juga tahu bahwa gen tersebut sangat penting untuk perkembangan secara keseluruhan,” katanya.
“Kami terkejut saat mengetahui bahwa hal ini memiliki efek positif pada perkembangan otak sejak dini. Mereka yang memiliki ekspansi gen memiliki otak yang lebih baik dengan volume otak yang lebih besar dan IQ yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang tidak.”
Secara khusus, penelitian ini menemukan bahwa beberapa dekade sebelum gejala HD muncul, anak-anak dengan ekspansi gen HD menunjukkan hasil kognitif, perilaku, dan motorik yang jauh lebih baik dibandingkan dengan anak-anak yang mengalami pengulangan gejala dalam kisaran normal. Anak-anak dengan gen yang diperluas juga memiliki volume otak yang lebih besar dan area kortikal serta tumpang tindih yang lebih besar. Setelah puncak awal ini, terjadi penurunan fungsi dan struktur otak yang berkepanjangan.
Studi ini mengumpulkan data ini dengan mengikuti hampir 200 peserta dalam Kids-HD Study, satu-satunya studi longitudinal terhadap anak-anak dan dewasa muda yang berisiko terkena HD karena mereka memiliki orang tua atau kakek-nenek yang mengidap penyakit tersebut.
Manfaat evolusioner harus dibayar mahal
Meskipun mengejutkan, temuan ini konsisten dengan penelitian yang dilakukan oleh ahli biologi evolusi yang percaya bahwa gen seperti HTT mungkin telah “diseleksi secara positif” untuk evolusi otak manusia. Teori ini, yang dikenal sebagai pleiotropi antagonis, menyatakan bahwa gen tertentu mungkin menghasilkan efek menguntungkan di awal kehidupan, namun berdampak buruk di kemudian hari.
Penemuan ini juga menantang gagasan bahwa protein yang dihasilkan oleh gen HD hanyalah protein beracun yang menyebabkan degenerasi otak.
“Secara keseluruhan, penelitian kami menunjukkan bahwa kita perlu memikirkan kembali gagasan teori protein beracun,” kata Nopoulos, yang juga anggota Iowa Neuroscience Institute.
“Sebaliknya, kita harus mempertimbangkan teori pleiotropi antagonis – sebuah teori yang menyatakan bahwa gen seperti HTT membangun otak yang lebih baik pada awal kehidupan, namun konsekuensi dari otak yang unggul adalah bahwa ia tidak dibangun untuk bertahan lama dan mungkin rentan terhadap perkembangan prematur. ” atau penuaan yang dipercepat.
“Artinya, alih-alih menghilangkan gen untuk terapi, obat yang memperlambat proses penuaan mungkin lebih efektif.”
Langkah selanjutnya
Tim Nopoulos telah membuat kemajuan dalam memperluas penelitian dari program Kids-HD. Nopoulos mendirikan Perkembangan Saraf Anak-Ke-Dewasa dalam Penyakit Gen-Extended Huntington (ChANGE-HD), sebuah studi multisite yang bertujuan untuk merekrut ratusan peserta dengan total lebih dari 1.200 penilaian guna mengonfirmasi temuan-temuan utama dari studi Kids-HD dan memajukan penelitian HD di masa depan.
Area fokus utama adalah memahami bagaimana otak yang membesar nantinya dapat menyebabkan degenerasi. Salah satu hipotesis yang akan diselidiki Nopoulos dan timnya melibatkan gagasan bahwa korteks yang membesar dapat menghasilkan kelebihan glutamat (neurotransmitter penting), yang bermanfaat dalam perkembangan otak awal tetapi kemudian menyebabkan neurotoksisitas dan degenerasi otak.
Selain Nopoulos, tim UI juga menyertakan Mohit Nim, MD, peneliti UI dan penulis pertama studi tersebut; Jordan Schultz, FarmasiD; Douglas Langbehn, MD, Ph.D.; Amy Conrad, Ph.D.; Eric Epping, MD, Ph.D.; dan Vincent Magnotta, Ph.D.
Informasi lebih lanjut: Mohit Neema dkk, Perburuan Mutan Mendorong Perkembangan Otak yang Bermanfaat di Awal Kehidupan: Bukti Pleiotropi Antagonis, Annals of Neurology (2024). DOI: 10.1002/ana.27046
Disediakan oleh Universitas Iowa
Kutipan: Gen penyakit Huntington juga dapat meningkatkan perkembangan otak dini dan kecerdasan (2024, 13 November) Diakses pada 16 November 2024, dari https://medicalkpress.com/nevs/2024-11-huntington-disease-gene-early-brain. html
Dokumen ini memiliki hak cipta. Kecuali untuk transaksi wajar untuk tujuan studi atau penelitian pribadi, tidak ada bagian yang boleh direproduksi tanpa izin tertulis. Konten disediakan untuk tujuan informasi saja.
